Genetski sindromi

Alagillov sindrom

Alagillov sindrom je dedna multisistemska bolezen. Značilno je zmanjšano število intrahepatičnih žolčnih vodov, kar vodi v holestazo. Pogosto so prisotne tudi druge pridružene nepravilnosti, kot so prirojene srčne napake, skeletne in očesne nepravilnosti ter značilne obrazne poteze. Klinična slika je med bolniki zelo heterogena. Obravnava otrok s sindromom Alagille je multidisciplinarna.

Angl.: Alagille syndrome, sinonimi: Alagille-Watson syndrome, Arteriohepatic dysplasia, Syndromic bile duct paucity

Koda bolezni: ORPHA: 52

Povzetek podatkov o bolezni

Epidemiologija

Prevalenca ob rojstvu je ocenjena med 1/30 000 do 1/50 000, vendar se zaradi raznolike klinične slike te bolezni domneva, da je veliko posameznikov nediagnosticiranih.

Klinični opis bolezni

Diagnoza je lahko postavljena v kateremkoli starostnem obdobju, od novorojenčka do odrasle dobe. Najbolj značilni klinični znaki so Allagilovega sindroma so:

  • Kronična holestaza (95% primerov): Težave se najpogosteje pričnejo že v obdobju novorojenčka, pogosto z neobvladljivo srbečico, povišanimi vrednostmi holesterola s ksantomi in pseudohiponatriemijo, pomanjkanjem maščobotopnih vitaminov in zaostankom v razvoju. Pogosto opazimo povečano vranico, v 15% je prisotna portalna hipertenzija in varice požiralnika. Na biopsiji jeter je vidno zmanjšano število žolčnih vodov.
  • Prirojena bolezen srca (90% primerov): Vključuje zožitev pljučne arterije (do 70%), tetralogijo Fallot, preddvorni ali prekatni defekt pretina in/ali odprt ductus arteriosus.
  • Značilne obrazne poteze (90% primerov): Trikotasto oblikovan obraz s prominentnim čelom in koničasto brado, hipertelorizem ter nizko položena ušesa.
  • Skeletne anomalije: Metuljasto oblikovana vretenca (50% primerov), redkeje krajša koželjnica in podlahtnica. Lahko so prisotni krajši prsti (brahidaktilija). Kostna gostota je lahko znižana. V redkih primerih je opisano prezgodnje zakostenevanje lobanjskih šivov – kraniosinostoza.
  • Očesne težave: Posteriorni embriotokson (do 75% primerov) – anatomska varianta sprednjega očesnega segmenta, Axenfeldova anomalija (posteriorni embriotokson s priraščanjem šarenice), anomalije mrežnice ali optičnega diska.

Drugi klinični znaki, ki se lahko pojavijo v okviru Alagillovega sindroma, so vaskularne anomalije (npr. anomalije ledvičnih žil, karotide, redkeje anevrizmatske razširitve), težave z ledvicami, nizka oz. nižja rast, blažji razvojni zaostanek ter zakasnela puberteta.

Etiologija

Alagillov sindrom najpogosteje nastane zaradi okvare gena JAG1 (95% primerov), redkeje gena NOTCH2 (2-3% primerov). V približno 2-3% okvare z genetskimi testi ne najdemo, diagnoza pa je tako postavljena na podlagi kliničnih znakov.

Diagnostične metode

Diagnozo postavimo glede na klinične kriterije ter genetsko testiranje. Klinično sum postavimo na podlagi ugotovljenega zmanjšanega števila interlobularnih žolčnih vodov ter prisotnostjo vsaj treh izmed petih zgoraj naštetih pogostih kliničnih znakov. Diagnozo dokončno potrdi genetsko testiranje.

Genetika in genetsko svetovanje

V 60% primerov okvara gena JAG1 ali NOTCH2 nastane na novo, v 40% pa je podedovana od starša z Alagillovim sindromom. Alagillov sindrom se deduje avtosomno dominantno, kar pomeni, da obstaja 50% verjetnost za prenos bolezni na potomca. Variabilnost klinične slike je med posamezniki iste družine lahko različna.

Obravnava in zdravljenje

Obravnava otroka z Alagillovim sindromom je multidisciplinarna in vključuje sodelovanje gastroenterologa oziroma hepatologa, kardiologa, oftalmologa, nefrologa, dietetika ter po potrebi tudi vključitev drugih specialistov. Ključno je redno spremljanje otrokove rasti in razvoja, prav tako pa je pomembno spremljanje ledvične funkcije In krvnega tlaka.

Ker vzročnega zdravljenja trenutno ni voljo, je zdravljenje simptomatsko in usmerjeno v obvladovanje posameznih težav. To vključuje medikamentozno lajšanje srbečice ob znakih holestaze, nadomeščanje maščobotopnih vitaminov, urejanje arterijske hipertenzije ter nevrofizioterapevtsko obravnavo ob razvojnem zaostanku. Pri hudi holestazi in končni jetrni odpovedi je potrebna presaditev jeter. Kardiološka obravnava je odvisna od vrste srčne anomalije. Večina očesnih manifestacij v okviru Alagillovega sindroma ne vpliva na vid, je pa potrebno vidno funkcijo spremljati.

Prognoza

Alagillov sindrom ima zelo raznoliko prognozo, ki je v veliki meri odvisna od stopnje prizadetosti jeter, srca in/ali drugih organov. Pri blažjih oblikah lahko bolniki živijo z obvladljivimi kroničnimi simptomi in dosežejo odraslo dobo ob razmeroma dobri kakovosti življenja, zlasti ob ustreznem multidisciplinarnem vodenju. Pri težjih oblikah je prognoza pogosto povezana z napredujočo holestazo in jetrno okvaro, ki lahko vodita v zaplete, kot so nenapredovanje na telesni teži, zastoj rasti in odpoved jeter. Pomemben vpliv na izid imajo tudi sočasne srčne napake ter ledvične in žilne nepravilnosti. Na splošno sta napredek v multidisciplinarnem zdravljenju in razvoj presaditvenih možnosti v zadnjih desetletjih bistveno izboljšala dolgoročno preživetje teh bolnikov.

Dodatne informacije o bolezni

alagille.org

Strokovni članki

  1. Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Alagille syndrome: a focused review on clinical features, genetics, and treatment. Semin Liver Dis. 2021;41(4):525–537. doi:10.1055/s-0041-1730951.
  2. Spinner NB, Gilbert MA, Loomes KM, et al. Alagille Syndrome. 2000 May 19 [updated 2024 Jan 04]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026.
  3. Vandriel SM, Li LT, She H, et al.; Global ALagille Alliance (GALA) Study Group. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: Results from the GALA study. Hepatology 2023; 77(2): 512-29.

 

Strokovni pregled

Lana Stavber, dr.med., spec. klin. gen., doc. dr. Jernej Brecelj, dr.med., spec. ped., september 2026