Genetski sindromi

Beckwith – Wiedemann sindrom

Beckwith-Wiedemann sindrom (BWS) je redka genetska motnja prekomerne rasti. Diagnozo postavimo na podlagi kombinacije kliničnih znakov ter genetskega testiranja. Otroci z BWS imajo različne stopnje težav prekomerne rasti. Pristop k zdravljenju je multidisciplinaren, odvisen od otrokovih težav.

Angl.: Beckwith-Wiedemann Syndrome

Mednarodna okrajšava: BWS

Koda bolezni: ORPHA: 116

Povzetek podatkov o bolezni

Epidemiologija

BWS je najpogostejši sindrom prekomerne rasti, ki se pojavlja s pogostostjo 1/10 000. Ocenjuje se, da se vsako leto po svetu rodi približno 11 000 otrok z BWS. Sindrom se enako pogosto pojavlja med dečki in deklicami.

Klinični opis bolezni

BWS je genetska motnja rasti, ki prizadene več organskih sistemov in se pri posameznikih izraža zelo različno. Spada med t. i. sindrome prekomerne rasti, saj so novorojenčki pogosto večji od pričakovanega (makrosomija), v obdobju otroštva pa so posamezniki običajno višji od sovrstnikov. Rast se običajno upočasni okoli osmega leta starosti in odrasli z BWS niso nadpovprečno visoki. Pri nekaterih otrocih pride do čezmerne rasti posameznih delov telesa na eni strani (hemihipertrofija), kar lahko povzroča asimetričen videz. Ta posebnost lahko z leti pogosto postane manj izrazita.

Poleg povečane rasti so za BWS značilni tudi drugi znaki. Nekateri novorojenčki imajo prirojene okvare trebušne stene, kot sta omfalokela (izbočenje trebušnih organov skozi popek) ali popkovna kila. Pogost je tudi izrazito povečan jezik (makroglosija), ki lahko povzroča težave pri dihanju, hranjenju ali govoru. Pri številnih bolnikih so prisotni povečani trebušni organi, zlasti jetra, ledvica, vranica ali trebušna slinavka. Med druge značilnosti sodijo zareze ali jamice na uhljih, prirojene ledvične nepravilnosti, nizka raven krvnega sladkorja (hipoglikemija) v obdobju novorojenčka, znamenja na obrazu in vratu (t. i. štorkljino znamenje ali pa znamenje portovca – angl. »port-wine stain«), značilne obrazne poteze, diastaza trebušnih mišic ali redkejše težave, kot so prirojene srčne napake in razcepljeno nebo. Kognitivni in nevrološki razvoj pri BWS običajno potekata primerno. Znaki in simptomi BWS so zelo različni – nekateri otroci imajo le blage težave, drugi pa kombinacijo večih značilnosti, zato včasih govorimo tudi o Beckwith-Wiedemann spektru.

Pomembna značilnost BWS je povečano tveganje za nastanek tumorjev v otroštvu. Najpogosteje gre za Wilmsov tumor (rak ledvic) ali hepatoblastom (rak jeter), lahko pa se pojavijo tudi drugi tumorji (npr. rabdomiosarkom, nevroblastom). Skupno tveganje za pojav tumorjev je okrog 8 %. Najvišje je do 2. leta starosti, nato postopoma upada in se do pubertete izenači s splošno populacijo. V sklopu spremljanja otrok z BWS se zato priporočajo redni ultrazvočni pregledi trebuha ter krvne preiskave (merjenje alfa-fetoproteina).

Etiologija

BWS nastane zaradi nepravilne regulacije izražanja genov na kromosomu 11, v regiji 11p15.5, ki jo imenujemo tudi kritična regija BWS.

Diagnostične metode

Sum na BWS se običajno postavi ob kliničnem pregledu otrokovih telesnih posebnosti ali pojavu zdravstvenih težav. Nekatere klinične znake je možno prepoznati že med nosečnostjo (npr. omfalokela, makrosomija). Klinični sum se potrdi z genetskim testiranjem. Pri približno 20 % otrok z BWS z genetskim testiranjem vzroka stanja ne potrdimo.

Genetika in genetsko svetovanje

Vsak človek ima dve kopiji kromosoma 11– enega podeduje od mame in drugega od očeta. Na tem kromosomu je posebna regija (11p15.5), kjer so geni, ki uravnavajo rast. Nekateri od teh genov se običajno izražajo samo z materine kopije, drugi pa samo z očetove. Ta naravni “vklop in izklop” genov imenujemo vtisnjenje (angl. imprinting), ki deluje kot nekakšna oznaka na DNK. Ko sta materina in očetova kopija uravnoteženi, rast poteka normalno in simetrično.

Pri otrocih z BWS pa se lahko ta proces poruši. Do sindroma lahko pride zaradi različnih sprememb, med katerimi so:

  • Napaka v metilaciji (vsaj 50 % primerov): To je biološki proces, pri katerem se na DNK pripnejo posebne oznake (metilne skupine), ki delujejo kot stikala za izražanje genov. Pri BWS pride do sprememb v posebnih območjih kromosoma 11, ki jim pravimo centri za vtisnjenje (angl. imprinting centers). Ti nadzorujejo delovanje več genov, ki so ključni za normalno rast (npr.  H19, IGF2, CDKN1C in KCNQ1OT1). Če je metilacija nepravilna, se ravnovesje poruši, geni pa se izražajo napačno, kar vodi v prekomerno rast in druge značilne znake sindroma.
  • Uniparentalna disomija (20 % primerov): Otrok dobi obe kopiji določenega dela kromosoma samo od enega starša (od očeta). Tako manjkajo geni, ki bi se morali izražati z materine kopije. V veliko primerih je v primeru uniparentalne disomije prisoten mozaicizem, kar pomeni, da niso prizadete vse celice in tkiva v telesu enako.
  • Spremembe v genu CDKN1C (5 % primerov): Gen CDKN1C je pomemben za nadzor rasti in kadar ne deluje pravilno, pride do značilnih znakov BWS. Ta mehanizem je najbolj pogost, če je v družini že prisoten primer BWS.
  • Kromosomske spremembe (< 1 % primerov): Lahko gre za manjkajoče dele genov (delecije), podvojene dele genov (duplikacije) ali kromosomske strukturne nepravilnosti (translokacije, inverzije).

Približno 15 % primerov BWS je podedovanih, kar pomeni, da se bolezen prenese od enega izmed staršev. Pri preostalih 85 % primerov bolezen nastane naključno. Pri osebah z BWS je tveganje za ponovitev BWS pri njihovih potomcih odvisno od mehanizma nastanka bolezni. Prav tako je tveganje za ponovitev BWS pri zdravih starših odvisno od mehanizma nastanka BWS pri otroku, običajno pa je nizko (izjema mehanizem sprememb v genu CDKN1C).

Obravnava in zdravljenje

Zdravljenje BWS je usmerjeno predvsem v obvladovanje in zdravljenje težav, ki jih ima posameznik. Pogosto je potreben multidisciplinaren pristop – sodelovanje pediatra, genetika, kirurga, endokrinologa, nefrologa, zobozdravnika, pulmologa, logopeda, onkologa in drugih specialistov.

Pri novorojenčkih je pomembno redno spremljanje krvnega sladkorja, saj lahko pride do nizkih vrednosti (hipoglikemije). Čeprav je hipoglikemija običajno prehodna, jo je potrebno hitro odkriti in zdraviti, da se preprečijo zapleti. Običajno je dovolj skrb za redno hranjenje novorojenčka ali pa dodatna infuzija glukoze.

Popkovna kila se običajno spontano razreši do prvega leta starosti, operacija je potrebna le redko. Če pa gre za večjo napako trebušne stene (omfalokela), je običajno potrebna operacija takoj po rojstvu.

Otroci z večjim jezikom (makroglosija) imajo lahko težave z dihanjem, hranjenjem in govorom. Včasih so potrebne posebne dude, hranilne sonde, logopedska pomoč ali celo operacija za zmanjšanje jezika.

Pri otrocih z asimetrično rastjo telesa (npr. razlika v dolžini nog) je potrebna ortopedska obravnava. Manjša razlika se lahko odpravi s podloženimi čevlji, večje razlike pa včasih zahtevajo operacijo.

Ker imajo otroci z BWS večje tveganje za razvoj določenih tumorjev v otroštvu, so zelo pomembni redni pregledi ultrazvoka trebuha in ledvic ter krvni test za alfa-fetoprotein (AFP). Zdravljenje vodi onkolog. Pomembno je, da otroci s klinično diagnozo ali izolirano asimetrično prekomerno rastjo, kot jo ugotavljamo pri BWS, četudi imajo negativne genetske teste, sledijo enakim medicinskim protokolom in presejalnim pregledom za tumorje, kot otroci z genetsko potrjeno diagnozo.

Poleg zgoraj navedenih se zdravijo tudi druge morebitne težave, kot so npr. srčne ali ledvične okvare.

Priporočljivo je genetsko svetovanje družini, saj le-to pripomore k razumevanju sindroma in načrtovanju morebitnih prihodnjih nosečnosti.

Prognoza

Prognoza je odvisna od kliničnih težav otroka. Večina otrok z BWS ob ustrezni oskrbi dobro napreduje in v odrasli dobi nima večjih težav.

Dodatne informacije o bolezni

medlineplus.gov/genetics/condition/beckwith-wiedemann-syndrome

rarediseases.org/rare-diseases/beckwith-wiedemann-syndrome

Strokovni članki

Wang KH, Kupa J, Duffy KA, Kalish JM. Diagnosis and Management of Beckwith-Wiedemann Syndrome. Front Pediatr. 2020;7:562.

Weksberg R, Shuman C, Smith AC. Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005;137C(1):12-23.

Društva bolnikov

Strokovni pregled

dr. Lana Stavber, dr. med., doc. dr. Mojca Žerjav Tanšek, dr. med., marec 2026